1938年3月率部参加台儿庄战役和徐州会战，获中华民国国民政府嘉奖，被授予青天白日勋章。6月任第31集团军总司令，随后参加武汉会战。
1939年5月参加随枣会战。春夏兼任南岳游击干部训练班教育长。年底参加冬季攻势，斩获颇丰。
1940年5月参加枣宜会战。冬，任鲁苏豫皖边区党政分会主任兼边区总司令、第31集团军总司令。
1941年1、2月间参加豫南会战，重创日军。会战结束后，华北日军对汤恩伯恩伯衔恨甚深，以汤恩伯恩伯部为天字第一号大敌。
1942年，河南发生大灾，汤恩伯恩伯曾组织所部展开救灾运动，赈济粮食，收养灾童，接济学生。
1943年，河南旱灾、蝗灾严重。汤恩伯恩伯再次发动所部节食救灾，并发动军民抢修黄泛堤防。2月当选为三青团中央委员会干事。
1944年4月在豫湘桂战役中溃败。因为贵州方面的张发奎不断告急，11月蒋介石介石调其出任黔桂边区总司令。12月初独山县陷落，陪都震动，急调汤恩伯恩伯部孙元良29军由四川入贵州解围。
1945年3月任陆军第3方面军司令官，兼任滇黔战区前线总指挥，率部参加桂柳会战。4、5月份以一部参加湘西会战。5月当选国民党第六届中央执行委员。5-7月在广西发动华南大反攻。9月抵上海，主持京沪地区日军受降。
1946年2月加上将衔，任京沪卫戍区总司令加上将衔。7月任陆军副总司令兼兼南京警备司令。
1947年3月兼第1兵团司令官，率部参加对山东解放区的重点进攻。5月孟良崮战役所部整编第74师被全歼。汤恩伯恩伯被撤职查办。7月代理陆军总司令
1948年8月任衢州绥靖公署主任。12月升任京沪警备总司令。
1949年1月任京沪杭警备总司令，奉蒋介石介石之命凭借长江天险固守京沪杭地区。4—5月，所部主力在中国人民解放军发动的渡江战役、上海战役中被歼，残部溃退厦门，5月任国防部厦门指挥所主任。7月任金门县厦门防卫部主任，8月任福建省主席兼东南军政长官公署厦门分署主任。10月参与指挥金门战役，月底由金门去台湾，任台湾东南军政长官公署副长官。
1950年任台北总统府战略顾问。闲赋在家。
1953年一月率中国国民党军事代表团访问日本。
1954年5月赴日本医治胃病。6月29日在日本东京都庆应义塾大学医院去世，一说是被日本医生谋杀。后军衔被追赠中华民国陆军二级上将。7月15日，汤恩伯灵柩自殡仪馆送往台北县南宫壶山下葬，何应钦、陈良、胡宗南、蒋经国为其送葬。后迁葬于五指山公墓。
